O tratamento com testosterona não está associado a maior risco de câncer de próstata

Em homens obesos
com mais de 45 anos,
A incidência de hipogonadismo
pode atingir 40%1

1. Dhindsa S, Miller MG, Mcwhirter CL et al. Testosterone concentrations in diabetic and nondiabetic obese men. Diabetes Care 2010 Jun; 33(6):1186-92.

Terapia com testosterona para homens sob risco de desenvolver diabetes tipo 2

Agosto de 2019

ESTUDO: Wittert G, Atlantis E, Allan C, et al. Testosterone therapy to prevent type 2 diabetes mellitus in at-risk men (T4DM): Design and implementation of a double-blind randomised controlled trial. Diabetes Obes Metab 2019;21:772-780

A obesidade é uma causa bem estabelecida de níveis baixos de testosterona, potencialmente reversível com a perda de peso.1-3 Embora a obesidade seja, teoricamente, uma causa reversível de testosterona baixa, é necessária perda de peso considerável para elevar os níveis endógenos de testosterona o suficiente para obter resolução dos sintomas hipogonádicos. Para a grande maioria dos homens, é extremamente difícil conseguir essa perda de peso e, ainda mais difícil, mantê-la em longo prazo.

A testosterona baixa, por sua vez, está associada ao aumento do risco de diabetes tipo 2, incidente em homens.4

Elevada proporção de homens com diabetes tipo 2 apresenta testosterona baixa associada à obesidade, resistência à insulina e hiperglicemia.5,6 Uma revisão sistemática com metanálise mostrou que homens com níveis de testosterona acima de 15,5 nmol/L (447 ng/dL) têm risco reduzido em 42% de ter diabetes tipo 2 em comparação com homens com testosterona abaixo de 15,5 nmol/L.7

Aqui, resumimos os fundamentos do importante estudo T4DM “Testosterona 4 Diabetes Mellitus”, que está investigando se o tratamento com testosterona associado à mudanças no estilo de vida pode prevenir o diabetes tipo 2 em homens com níveis baixos de testosterona e pré-diabetes.8

Pontos chave

  • Está bem documentado que testosterona baixa está associada a níveis elevados de glicose e diabetes tipo 2.
  • Vários estudos mostraram que a terapia com testosterona reduz significativamente a glicemia de jejum e a resistência à insulina.
  • Os benefícios da terapia com testosterona são maiores quando combinados com intervenções no estilo de vida.
  • O estudo “Testosterone 4 Diabetes Mellitus”, - Testosterona para o Diabetes Mellitus também identificado pela sigla em inglês T4DM, é um estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo - método de estudo padrão-ouro - projetado para descobrir se a terapia com testosterona com Nebido®/Reandron® combinada com intervenção no estilo de vida (Weight Watchers®) por 2 anos versus apenas intervenção no estilo de vida, melhora a tolerância à glicose e reduz a incidência de diabetes tipo 2.
  • Os primeiros resultados do estudo T4DM devem ser publicados no final de 2019. O estudo T4DM é muito significativo porque pode ter implicações importantes para a prática clínica, tanto para o tratamento de homens com diabetes tipo 2 ou tolerância à glicose diminuída, quanto para o diagnóstico de hipogonadismo.

O que se sabe sobre testosterona, sensibilidade/resistência à insulina e diabetes

A testosterona baixa pode causar hiperglicemia direta e indiretamente. A testosterona baixa aumenta a gordura corporal e reduz a massa magra (músculos), o que resulta em resistência à insulina seguida por níveis elevados de glicose.9 Portanto, o efeito da testosterona na resistência à insulina é parcialmente mediado por alterações na composição corporal.10 Existem vários mecanismos diretos que explicam como a testosterona baixa contribui de forma aguda para a hiperglicemia na ausência de alterações na composição corporal. A testosterona modula a expressão do transportador de glicose Glut4 e as atividades das enzimas glicolíticas (fosfofrutoquinase e hexoquinase)11, bem como das citocinas inflamatórias (TNF-alfa e IL-1beta).12,13 A testosterona também está associada à função mitocondrial no tecido muscular14, e dados sugerem que o declínio associado à idade na função mitocondrial contribui para a resistência à insulina.15 A redução da função mitocondrial também é uma característica marcante da obesidade e do diabetes tipo 2.16,17

Vários estudos com períodos longos de acompanhamento de até 15 anos mostram que níveis baixos de testosterona aumentam significativamente o risco de desenvolvimento de resistência à insulina, síndrome metabólica e diabetes tipo 2, mesmo em homens que não eram obesos no início do estudo.18-20 Entre os homens com testosterona baixa, metade já apresentava pré-diabetes.21,22 Uma análise abrangente mostrou que níveis de testosterona abaixo de 16 nmol/L prediz o risco em 5 anos de aparecimento de diabetes tipo 2 em homens, independentemente da idade, etnia/país de nascimento, histórico familiar de diabetes, glicemia de jejum alterada, medicações para pressão arterial, tabagismo, sedentarismo, circunferência da cintura, pré-diabetes, IMC, doença cardiovascular diagnosticada, hipertensão arterial, triglicérides elevados, HDL-C baixo e renda.23 Isso sugere a triagem para níveis baixos de testosterona identificaria um grande grupo de homens em risco que, de outra forma, não seriam detectados com a utilização das atuais ferramentas de avaliação de risco de diabetes tipo 2.23

Vários estudos observacionais “de vida real”, prospectivos, em longo prazo, da terapia com testosterona por até 6 anos, em homens hipogonádicos com síndrome metabólica ou diabetes tipo 2, mostram melhora acentuada do controle glicêmico (redução na glicemia de jejum e HbA1c), perda de peso e redução do risco cardiovascular global.24-26 Uma metanálise de 7 estudos clínicos randomizados (ECRs) controlados com placebo mostrou que a terapia com testosterona em homens com síndrome metabólica ou diabetes tipo 2 reduziu a resistência à insulina (HOMA-IR), mas não teve efeito na HbA1c.27 Os dados contraditórios nos ECRs provavelmente se devem à inclusão de indivíduos com diferentes graus de deficiência de testosterona no período basal, bem como à incapacidade de aumentar os níveis de testosterona de modo suficiente e por tempo suficiente, para que ocorra redução da HbA1c.28,29 Na metanálise, o estudo com duração mais longa da terapia com testosterona foi de apenas 12 meses.9 O que contrasta fortemente com estudos observacionais em que a terapia com testosterona foi utilizada continuamente, durante pelo menos 6 anos.24-26

Os efeitos benéficos da testosterona foram confirmados em vários estudos clínicos randomizados que demonstram que a terapia com testosterona reduz significativamente a glicemia de jejum e a resistência à insulina.10 Existe consenso internacional entre as organizações médicas que apoiam a intervenção no estilo de vida para prevenção e controle do diabetes tipo 2.30,31 A este respeito, é particularmente importante notar que os benefícios da terapia com testosterona são maiores quando associados com intervenção no estilo de vida.32 A adição da terapia com testosterona a uma dieta supervisionada e a um programa de exercícios resulta em melhora mais importante da HbA1c, da glicemia de jejum, do HDL- colesterol, dos triglicérides e da circunferência da cintura, do que a obtida apenas com a dieta supervisionada e o programa de exercícios.32

No entanto, até o momento, nenhum estudo de grande escala avaliou o efeito da terapia com testosterona associada com intervenção no estilo de vida versus apenas intervenção no estilo de vida. Portanto, o estudo “Testosterona 4 Diabetes Mellitus”, também conhecido como o estudo T4DM, foi realizado.

O que o estudo “Testosterona 4 Diabetes Mellitus” acrescentará

Material e Métodos

O estudo T4DM é um estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo projetado para mostrar se o tratamento com testosterona associado com intervenção no estilo de vida (Weight Watchers®) durante 2 anos versus apenas intervenção de estilo de vida, melhora a tolerância à glicose e reduz a incidência de diabetes tipo 2.8

Foram incluídos aproximadamente 1000 indivíduos com sobrepeso ou obesos, com idade entre 50-74 anos, níveis de testosterona de 14 nmol/L ou inferior e intolerância à glicose ou diabetes tipo 2 recém-diagnosticado (pelo teste oral de tolerância à glicose, TOTG). Todos os homens tinham obesidade abdominal (circunferência da cintura ≥ 95 cm).

Os participantes foram distribuídos de modo randômico para receber injeções de undecilato de testosterona (Nebido®, nome comercial na Austrália: Reandron®, Bayer, 1000 mg/4 ml) ou injeções de placebo (4 ml de óleo de mamona), no período basal, 6 semanas após, e a cada 3 meses a seguir, durante 2 anos.

A intervenção no estilo de vida foi fornecida pelo Weight Watchers®, por meio de um site interativo que fornece orientações sobre dieta e atividade física, além de ferramentas para auto monitoramento que permitem aos homens registrar detalhadamente sua alimentação, atividade física e peso corporal. Os homens foram encorajados a perder 5% de peso corporal a cada ano e a monitorar e registrar o próprio peso semanalmente. A adesão ao programa geral de estilo de vida foi monitorada por meio de logins e atividades no site, participação em reuniões e coleta de informações nas consultas clínicas trimestrais.

Efeitos do tratamento

Além dos desfechos primários de incidência de diabetes tipo 2 (diagnosticado como glicose de 2 horas na faixa diabética, ≥11,1mmol/L com 75 g de TOTG) e alteração na glicose pós-prandial de 2 horas após 2 anos de tratamento com injeções de undecilato de testosterona versus placebo, os seguintes desfechos secundários serão examinados:

  • Normalização da glicemia (glicose de 2 horas < 7,8 mmol/L)
  • Inicio de medicação antidiabética
  • Metabolismo da glicose: glicose plasmática em jejum, insulina e HbA1c
  • Avaliação antropométricaetria: peso corporal, circunferência da cintura
  • Composição corporal: medições de DEXA de gordura corporal total e regional e massa magra
  • Força muscular: preensão manual
  • Perfil de hormônios esteroides sexuais: testosterona, DHT, estrona, estradiol e SHBG
  • Função sexual e sintomas do trato urinário inferior (LUTS, na sigla em inglês)
  • Biomarcadores de função metabólica: lipídes (colesterol total, LDL, triglicérides, HDL)
  • Função psicossocial
  • Observância do programa de intervenção no estilo de vida
  • Despesas com cuidados de saúde

As razões para avaliar esses resultados estão descritas a seguir.

Marcadores adicionais do estado glicêmico

Porcentagem de homens com níveis normais de glicose (glicose emia de 2 horas < 7,8 mmol/L), início de medicação antidiabética, glicemia de jejum, insulina e HbA1c.

Mecanismos subjacentes aos efeitos da terapia com testosterona

  1. Melhora na composição corporal refletida pela diminuição da massa gorda total e/ou abdominal e aumento da massa magra (DXA). Dois desfechos relacionados à melhora da composição corporal também serão analisados: força muscular (medida pela dinamometria de preensão manual) e resistência à insulina (pelo HOMA-IR, com base na glicemia de jejum e insulina).
  2. Aumento da adesão ao programa Weight Watchers®, refletido pela participação nos grupos, uso do programa online, ou ambos, e sua relação com a perda de peso.
  3. Aumento da atividade física conforme avaliado pelo questionário Active Australia.

Benefícios específicos do tratamento

Os efeitos do tratamento podem ser atribuídos tanto à terapia com testosterona, quanto à melhora em comportamentos relacionados à saúde e perda de peso, ou à interação entre a terapia com testosterona e comportamentos mais saudáveis e perda de peso.

Esses resultados incluem: função erétil, desejo sexual e LUTS, avaliados pelo Índice Internacional de Função Erétil (International Index of Erectile Function - IIEF-5), Inventário de Desejo Sexual e Escore Internacional de Sintomas Prostáticos (International Prostate Symptom Score -IPSS), respectivamente. Esses questionários foram escolhidos porque foram usados no estudo MAILES – Men in Australia: Inflammation, Lifestyle, Environment and Estress (Homens na Austrália: Inflamação Estilo de Vida, Meio Ambiente e Estresse).33

Impacto do tratamento em fatores psicossociais

  1. A qualidade de vida relacionada à saúde será avaliada pelo Short-Form Health Survey (SF-12) para testar as hipóteses de que a qualidade de vida relacionada à saúde melhorará com o tempo e será maior na conclusão do estudo entre os homens que receberam terapia com testosterona versus placebo durante 2 anos.
  2. A função psicossocial e a motivação para a mudança de estilo de vida serão avaliadas pela Escala MacArthur de Status Social Subjetivo (MacArthur Scale of Subjective Social Status) , Escala de Domínio Pessoal de Pearlin (Pearlin’s Personal Mastery Scale) e Senso de Coerência (Sense of Coherence) - fator para determinar quão bem uma pessoa gerencia o estresse e se mantem saudável, para testar a hipótese de que o status social subjetivo, o domínio e o senso de coerência melhorarão com o tempo e serão maiores na conclusão do estudo entre os homens que receberam terapia com testosterona versus placebo durante dois anos.

Determinar se as medidas psicossociais mediam o impacto da testosterona no estado glicêmico

A hipótese que está sendo testada é que a melhora no status social subjetivo, domínio e senso de coerência mediarão parcial ou totalmente (contribuem para, via causal) o impacto da testosterona sobre a glicemia.

Determinar se a relação entre testosterona e estado glicêmico varia de acordo com medidas sóciodemográficas

A hipótese que está sendo testada é que escolaridade mais elevada, maior renda familiar, maior status ocupacional, ser casado ou coabitar, fortalecerão a relação entre testosterona e estado glicêmico e, inversamente, valores menores para essas medidas serão associados à relação mais fraca entre testosterona e estado glicêmico.

Associação dos efeitos do tratamento com os níveis basais e as alterações nas concentrações de esteroides sexuais

Testosterona circulante, DHT, estradiol e estrona serão medidos pela cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas em tandem (LC-MS/MS) no período basal e após 18, 66 e 102 semanas. A SHBG sérica, o hormônio folículo-estimulante (FSH) e o hormônio luteinizante (LH) serão medidas por imunoensaio.

Impacto do tratamento nas despesas com cuidados de saúde

Os custos da terapia com testosterona prescrita (Reandron®), custos de hospitalizações e custos de consultas com clínicos gerais serão usados para analisar o impacto da terapia com testosterona nas despesas com cuidados de saúde.

Será analisada a relação custo/efetividade por diabetes tipo 2 incidente prevenido, por morte evitada, por ano de vida ganho e por anos ajustados pela qualidade de vida ganhos (QALY).

Sub-estudos

Serão conduzidos três sub-estudos do T4DM para determinar os efeitos da terapia com testosterona nos seguintes parâmetros:

  1. Microarquitetura óssea (medida por tomografia computadorizada quantitativa periférica, TCQp) e densidade mineral óssea, medida por DXA (T4Bone).
  2. Motivação e comportamento (T4M&B).
  3. Comprimento dos telômeros (T4Telomeres)

Dois sub-estudos adicionais investigarão os efeitos da terapia estendida com testosterona por até 4 anos (T4DM run-on), e a taxa de recuperação do eixo hipotálamo- hipófise- tireoide ao final do período inicial de tratamento de 2 anos (T4DM run-off), respectivamente.

Comentário

Os primeiros resultados do estudo T4DM devem ser publicados no final de 2019. Ao incluir 1000 indivíduos, o estudo T4DM é o maior ECR a investigar os efeitos da terapia com testosterona. Os Estudos com Testosterona (TTrials) incluíram 790 indivíduos e tiveram a duração de 1 ano. O estudo TEAAM- Testosterone’s Effects on Atherosclerosis Progression in Aging Men (Efeitos da Testosterona na Progressão da Aterosclerose em Homens Idosos) durou 3 anos, mas incluiu apenas 156 indivíduos.

Um aspecto particularmente notável do estudo T4DM, é que foram incluídos no estudo homens com nível de testosterona no período basal ≤ 14 nmol/L (404 ng/dL). Esse limiar é superior ao limiar recomendado pela maioria das diretrizes clínicas para o diagnóstico de hipogonadismo, que é de 12 nmol/L (345 ng/dL). Este limiar mais alto de 14 nmol/L foi escolhido porque a associação de níveis baixos de testosterona e resistência à insulina em homens com diabetes tipo 2 continua a existir dentro da faixa “normal” de testosterona e não tem um ponto de corte bem definido.5 A equipe de pesquisadores do T4DM estabeleceu o limiar de 14 nmol/L para a testosterona, pouco abaixo de 16 nmol/L (461 ng/dL), no qual o diabetes tipo 2 incidente começou a aumentar na análise de dados longitudinais no estudo Florey Adelaide Male Ageing Study (FAMAS)6 e de 15,5 mmol/L (447 ng/dL) nas coortes acompanhadas prospectivamente em uma grande metanálise.7

A fase de extensão (run-on) do estudo T4DM investigará os efeitos da terapia com testosterona durante 4 anos. Isso se tornará um marco na pesquisa da terapia com testosterona. Os dados de ECRs de duração mais longa atualmente disponíveis são do estudo TEAAM, que examinou os efeitos da terapia com testosterona durante 3 anos em 156 homens. O sub-estudo T4DM run-on ultrapassará os estudos TTrials e TEAAM em duração, tamanho e abrangência (gama mais ampla de efeitos e mecanismos investigados).

Um estudo prospectivo recente, com acompanhamento de quase 10 anos, mostrou pela primeira vez que níveis baixos de testosterona no período basal do estudo foram preditivos de maior resistência à insulina (avaliada pelo HOMA-IR) no acompanhamento, mas que maior resistência à insulina no período basal não foi preditiva de testosterona baixa no acompanhamento.34 Mesmo que a resistência à insulina cause ou contribua para níveis baixos de testosterona, esse elo pode ser mais fraco do que a direção inversa, na qual a testosterona baixa causa ou contribui para a resistência à insulina. O estudo T4DM, ao medir a glicemia de jejum e a insulina, que são variáveis incluídas no cálculo HOMA-IR de resistência à insulina, será capaz de lançar luz sobre a natureza da associação entre testosterona baixa e resistência à insulina.

O estudo T4DM será o primeiro ECR a investigar os efeitos da terapia com testosterona na motivação para atividade física e no comprimento dos telômeros, um biomarcador do envelhecimento em humanos.35 Dados experimentais mostram que a testosterona pode proteger os telômeros36 e em camundongos que receberam terapia fisiológica em longo prazo com testosterona houve melhora no envelhecimento dos cardiomiócitos, como indicado pelo aumento do comprimento dos telômeros nessas células.37 Um relato de caso de um paciente com anemia aplástica adquirida mostrou que a terapia com testosterona em longo prazo resultou em alongamento mantido dos telômeros de células-tronco hematopoiéticas.38 Em um estudo prospectivo, valores maiores da circunferência da cintura e da glicemia e níveis mais baixos de HDL no período basal, foram consistentemente associados com telômeros mais curtos após 6 anos de acompanhamento.39 Além disso, aumento maior na circunferência da cintura em 6 anos foi associado a desgaste mais amplo de telômeros. Foram observadas associações similares, mas não significativas, para aumentos nos níveis de triglicérides e glicose.39 O efeito potencial da terapia com testosterona na motivação também é uma área de pesquisa emergente. Relatórios subjetivos de estudos anteriores sugeriram que a terapia com testosterona aumenta a motivação para o exercício, e um estudo experimental recente mostrou que o tratamento com testosterona estimula o comportamento para atividade física (corrida com roda) em camundongos machos, ao agir em vias dopaminérgicas centrais.40 Sub estudos do T4DM investigarão especificamente se a terapia com testosterona em homens com níveis baixos de testosterona afeta o comprimento dos telômeros e a motivação, bem como a densidade mineral óssea.

O próximo ano será um marco no conhecimento científico sobre testosterona. Fique atento aos primeiros resultados do T4DM, que devem ser publicados no final de 2019 e que serão relatados neste site.

PP-NEB-BRA-0169-1

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Saiba mais em

Diagnóstico

Os sintomas de hipogonadismo podem variar de acordo com a pessoa.

Terapia

A terapia de reposição de testosterona é caracterizada por uma larga margem de segurança e boa tolerabilidade.

Seus Pacientes

Informações úteis para médicos e seus pacientes.