O tratamento com testosterona não está associado a maior risco de câncer de próstata

Em homens obesos
com mais de 45 anos,
A incidência de hipogonadismo
pode atingir 40%1

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Terapia com testosterona em homens com hipogonadismo

Julho de 2019

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Sobrepeso e obesidade afetam 82% da população masculina nos países ocidentais.1 A prevalência de “excesso de gordura” - definida como excesso de adiposidade medida com precisão (diretamente, por DXA, ou indiretamente, pela relação cintura/estatura, por exemplo), combinada com pelo menos um fator de risco cardiometabólico adicional - é ainda mais alarmante afetando 91%.2 O diâmetro médio da circunferência da cintura, ajustado à idade, nos homens de países ocidentais é de 101 cm, enquanto a prevalência de obesidade abdominal - definida como circunferência da cintura de 102 cm ou superior - é de 44%.3 Por sua vez, entre os homens com obesidade abdominal, 86% tem pelo menos mais um fator de risco cardiometabólico.4

Essas estatísticas sugerem que quase todo homem que consulta um médico tem obesidade abdominal limítrofe ou evidente, com fatores de risco metabólico associados, tal como o pré-diabetes, definido como níveis elevados de HbA1c na faixa de 5,7 a 6,4%. Considerando que o risco, ao longo da vida, de progressão do pré-diabetes para diabetes tipo 2 pode chegar a 74%,5 e que o diabetes é uma das doenças mais onerosas, que impõe um custo para o sistema de saúde de 710 a 1160 bilhões de euros anualmente,6 é necessário prevenir o diabetes urgentemente.

Muitos estudos clínicos prévios, tanto estudos clínicos randomizados quanto estudos de registro de “vida real” em longo prazo, mostraram que a terapia com testosterona melhora significativamente a sensibilidade à insulina (HOMA-IR),7-15 os níveis de insulina7,8,13,16 e de HbA1c.7,10-12,14,15,17-23 Isso sugere que pode haver uma chance de prevenir o diabetes tipo 2 com a terapia com testosterona.

Aqui, apresentamos os resultados de um novo e importante estudo, publicado no Diabetes Care, um periódico acreditado, que investigou se a terapia em longo prazo com testosterona em homens com hipogonadismo e pré-diabetes, pode prevenir a progressão para o diabetes tipo 2 manifesto.24

Pontos chave

  • A prevalência de pré-diabetes em homens com hipogonadismo é de 51%.
  • Entre os homens que receberam testosterona (grupo testosterona), nenhum paciente progrediu para diabetes tipo 2 (HbA1c>6,5%) e 90% alcançou regulação normal da glicose (HbA1c<5,7%). Em contraste, entre os pacientes que não receberam tratamento (grupo sem tratamento), 40,2% evoluiu para diabetes tipo 2 (HbA1c>6,5%).
  • A terapia com testosterona foi associada com melhora significativa dos seguintes parâmetros: HbA1c, glicemia de jejum, relação triglicérides: HDL, índice triglicérides-glicose, produtos de acumulação lipídica, colesterol total, LDL, HDL, não-HDL, triglicérides e escala Aging Males’ Symptoms (AMS). No grupo sem tratamento, foi observada piora significativa em todos esses parâmetros.
  • A incidência de infarto do miocárdio não fatal foi de 0,4% no grupo testosterona e de 5,7% no grupo sem tratamento.
  • A mortalidade foi de 7,4% no grupo testosterona e de 16,1% no grupo sem tratamento.

O que se sabe sobre testosterona, pré-diabetes e diabetes tipo 2

Considerando a alta prevalência de hipogonadismo em homens com diabetes tipo 2, em 2018 a American Diabetes Association (ADA) acrescentou aos seus Padrões de Cuidados Médicos em Diabetes (Standards of Medical Care in Diabetes) a recomendação para dosar a testosterona sérica em homens com diabetes e sinais e sintomas de hipogonadismo.25 Número crescente de estudos clínicos mostra que a prevalência de hipogonadismo também é mais alta entre os homens com formas mais leves de disglicemia, tais como glicemia de jejum alterada e/ou tolerância à glicose reduzida, mesmo após ajuste para idade e IMC.5,26-28 Por exemplo, homens com pré-diabetes têm probabilidade quase duas vezes maior de ter testosterona baixa em comparação com homens normoglicêmicos , independentemente da idade, e mesmo após ajustes para o IMC, circunferência da cintura, componentes individuais da síndrome metabólica e da síndrome metabólica como uma entidade.28

O risco ao longo da vida de progressão de pré-diabetes para diabetes chega a 74%.5 A perda de peso é chave para a prevenção do diabetes tipo 2.29 As diretrizes abrangentes de prática clínica da American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) e do American College of Endocrinology (ACE), para a atenção médica aos pacientes obesos, recomendam fortemente que pacientes do sexo masculino com sobrepeso, obesidade, síndrome metabólica ou pré-diabetes devem ter como objetivo a meta de perda de peso de 10% para prevenir a progressão para diabetes.30 Esta meta também é recomendada nos Princípios Orientadores para o Cuidado de Pessoas com ou em Risco de Diabetes publicado pelo NDEP (National Diabetes Education Program) - Programa Nacional de Educação sobre Diabetes dos EUA.31

Uma vez que a terapia em longo prazo com testosterona em homens com hipogonadismo resulta em perda de peso acentuada e sustentada32, é razoável que homens com hipogonadismo e pré-diabetes - definidos como HbA1c de 5,7-6,4% (39-46 mmol/mol) de acordo com a American Diabetes Association – experimentem progressão reduzida ou mais lenta para diabetes tipo 2 com a terapia com testosterona. O presente estudo teve como objetivo examinar se a terapia em longo prazo com testosterona pode interromper ou prevenir a progressão de pré-diabetes para diabetes tipo 2 manifesto em homens com hipogonadismo.

O que este estudo acrescenta

316 homens com pré-diabetes (definido como HbA1c de 5,7-6,4%) e hipogonadismo, definido como níveis totais de testosterona ≤12,1 nmol/L e presença de sintomas, foram incluídos no estudo. 229 homens receberam injeções de undecilato de testosterona (grupo testosterona), e 87 homens constituíram o grupo controle (sem tratamento). Os parâmetros metabólicos e antropométricos foram medidos duas vezes por ano durante 8 anos.

No período basal do estudo, os dois grupos apresentavam IMC, HbA1c e Índice Internacional de Função Erétil - Domínio da Função Erétil (International Index of Erectile Function - Erectile Function Domain - IIEF-EF) de 30 kg/m2, 5,9% e 11, respectivamente. O nível de testosterona total era de 8,2 nmol/L no grupo testosterona e de 9,6 nmol/L no grupo sem tratamento. A prevalência de pré-diabetes era de 51%. Os homens no grupo testosterona tinham perfil metabólico pior no período basal do estudo, o que foi considerado na análise estatística dos resultados.

Os níveis de testosterona aumentaram em 8,5 nmol/L no grupo testosterona e diminuíram em 0,9 nmol/L no grupo sem tratamento. No final do estudo, os níveis de testosterona foram de 16,7 e 8,5 nmol/L (482 e 245 ng/dL) no grupo testosterona e no grupo sem tratamento, respectivamente.

O tratamento com testosterona levou à melhora substancial dos parâmetros glicêmicos, com reduções significativas da glicemia de jejum e da HbA1c. Em contraste, no grupo sem tratamento, os parâmetros glicêmicos pioraram com o tempo. Na última observação, os 229 pacientes (100%) no grupo testosterona apresentavam HbA1c < 6,5% (48 mmol/mol), e 205 destes 229 pacientes (90%) alcançaram regulação normal da glicose com HbA1c < 5,7% (39 mmol/mol). No grupo sem tratamento, apenas 1 paciente (de 87, ou seja, 1%) apresentou HbA1c < 5,7% (39 mmol/mol) e 35 pacientes (40,2%) evoluíram para diabetes tipo 2 com HbA1c > 6,5% (48 mmol/mol).

No período basal, na coorte completa, a prevalência de obesidade, sobrepeso e peso normal foi de 51%, 43% e 6%, respectivamente. Os pacientes que receberam testosterona atingiram perda de peso de 8% aos 8 anos de estudo, enquanto que os pacientes sem tratamento tiveram ganho de peso de 9%. Isso correspondeu a uma perda de peso de 9,2 kg nos pacientes que receberam testosterona e a um ganho de peso de 8 kg no grupo sem tratamento, com mudanças correspondentes no IMC. A circunferência da cintura diminuiu 6,8 cm no grupo testosterona e aumentou 7,4 cm no grupo sem tratamento, com mudanças correspondentes na relação cintura/altura.

O tratamento com testosterona reduziu significativamente os níveis de colesterol total, colesterol LDL, não-HDL, colesterol remanescente e de triglicerídeos, bem como a relação triglicérides: HDL, índice glicose-triglicérides (calculado como triglicérides em jejum [mg/dL] x glicose plasmática em jejum [mg/dL]) / 2) e produtos de acumulação lipídica (calculado como (circunferência da cintura (cm) - 65) x triglicérides (nmol/L)), enquanto aumentou o HDL (figura 1).

Figura 1: Efeito do tratamento com testosterona em longo prazo nos lipídios.24

Entre os pacientes que receberam testosterona houve redução clinicamente significativa nos escores da escala (Aging Male’s Symptoms), o que reflete melhora nos sintomas de hipogonadismo. Nos pacientes sem tratamento, esses escores permaneceram inalterados durante os primeiros 2-3 anos de acompanhamento e depois pioraram gradualmente ao longo dos anos restantes de estudo.

O tratamento com testosterona aumento de forma previsível a hemoglobina e o hematócrito, que permaneceram dentro da faixa normal durante todo o período de observação de oito anos.

A mortalidade foi 2 vezes mais alta no grupo sem tratamento: 16,1% versus 7,4% no grupo testosterona. Um paciente (0,4%) no grupo testosterona e 5 pacientes (5,7%) no grupo sem tratamento tiveram infarto do miocárdio (IM) não-fatal. Acidente vascular cerebral não fatal ocorreu em um paciente (1,1%) no grupo sem tratamento e em nenhum paciente no grupo testosterona (figura 2).

Figura 2: Eventos adversos observados no tratamento com testosterona em longo prazo .24

Comentários

Este é o primeiro estudo a mostrar que a terapia com testosterona pode impedir completamente a progressão do pré-diabetes presente em metade dos homens hipogonádicos, para diabetes tipo 2. Em contraste, 40,2% dos homens hipogonádicos com pré-diabetes que não receberam tratamento, desenvolveram diabetes tipo 2. Os Princípios Orientadores do Programa Nacional de Educação sobre Diabetes (NDEP) dos EUA, para o Cuidado de Pessoas com ou em Risco de Diabetes afirmam que o objetivo terapêutico principal em pacientes com pré-diabetes é a prevenção da progressão para diabetes tipo 2.31 O presente estudo mostra que a terapia com testosterona atende a este critério.

Intervenções que visam prevenir a progressão do pré-diabetes para diabetes devem, idealmente, restaurar a normoglicemia em vez de apenas manter o estado pré-diabético. A este respeito, é particularmente notável que 90% dos homens que receberam testosterona passou a ter regulação normal da glicose com HbA1c < 5,7% (39 nmol/mol) e, portanto, resolução do pré-diabetes.

É importante ressaltar que nenhum paciente no grupo que recebeu testosterona desenvolveu diabetes tipo 2. No grupo controle, de pacientes hipogonádicos com pré-diabetes que não receberam tratamento, houve deterioração severa da glicemia de jejum, dos triglicerídeos e do colesterol ao longo do tempo, apesar do fato de terem melhor estado metabólico no período basal do que os pacientes do grupo testosterona. Isso está de acordo com estudos prévios que demonstram que o início do processo diabetogênico se inicia 10 a 20 anos antes do diagnóstico do diabetes tipo 2 manifesto.33,34 Heianza et al.,35 mostraram que entre 1.722 pacientes não diabéticos com idade entre 26 e 80 anos, a glicemia de jejum e a HbA1c estavam elevados 10 anos antes do diagnóstico de diabetes tipo 2. Além disso, no estudo de Whitehall, compreendendo 6.538 pacientes (71% homens, 91% brancos) sem diabetes tipo 2 no período basal, os indivíduos que desenvolveram diabetes tipo 2 apresentaram níveis mais elevados de glicose em jejum 13 anos antes do diagnóstico. O maior estudo, com seguimento mais longo, de desenvolvimento do diabetes tipo 2 durante o período pré-diabético mostrou que a deterioração metabólica começa duas décadas antes do diagnóstico do diabetes tipo 2.34

Dados emergentes sugerem que a terapia com testosterona em longo prazo por até 12 anos também pode resultar em remissão do diabetes tipo 218. A HbA1c de pacientes que entraram em remissão caiu de 8,3% (67 nmol/mol) no período basal do estudo para 5,7% (39 nmol/mol) na última medição18. Isso foi acompanhado por reduções da glicemia de jejum de 7, nmol/L para 5,4 nmol/L, da insulina em jejum de 24,7 para 7,6 µU/mL e do HOMA-IR de 8,7 para 1,8. O peso corporal declinou progressivamente de 107 para 89 kg (perda de peso de 17%) e a circunferência da cintura de 108 cm para 97 cm.18

No presente estudo, a terapia com testosterona em longo prazo com undecilato de testosterona injetável por até 8 anos, resultou em normalização dos níveis de testosterona e melhora dos sintomas de hipogonadismo, avaliados pelos escores da escala AMS, acompanhadas de perda de peso sustentada e clinicamente significativa de quase 9%. Notavelmente, esta perda de peso importante foi progressiva e sustentada durante todo o período de tratamento de 8 anos (Figura 2). Um estudo anterior mostrou que mais de 90% dos homens com hipogonadismo apresenta excesso de peso ou obesidade, e que quase todos perderam mais de 10% do peso após a terapia com testosterona em longo prazo por até 8 anos32. Este fato pode ser um dos principais contribuintes para a prevenção da progressão do pré-diabetes ao diabetes, relatada no presente estudo, e para a resolução do diabetes tipo 2.29 É amplamente sabido que uma perda de peso de 10% é difícil de ser alcançada, e ainda mais difícil de ser mantida em longo prazo por meio de e dieta e exercícios.36,37 Estudos clínicos que avaliam a eficácia de intervenções no estilo de vida e de medicamentos para obesidade são caracterizados por altas taxas de abandono.38 No presente estudo não houve abandono relacionado ao tratamento; 2 homens no grupo da testosterona desistiram em razão de relocação.

O principal mecanismo que explica como a terapia com testosterona previne o desenvolvimento de diabetes é provavelmente a melhora na sensibilidade à insulina.9,39 Em um estudo clínico randomizado controlado, foi demonstrado que a terapia com testosterona por 24 semanas em homens com hipogonadismo, obesidade e diabetes tipo 2 aumentou a sensibilidade à insulina (clamp euglicêmico-hiperinsulinêmico) e a massa magra (+3,4 kg) e reduziu a gordura corporal (-3,3 kg)16. No nível celular, a terapia com testosterona aumenta a expressão do transportador de glicose Glut 4, do receptor de insulina e do substrato do receptor de insulina (IRS-1), provendo maior capacidade de transporte de glicose mediado por insulina16. Assim, no presente estudo, houve reduções significativas em três parâmetros lipídicos que são medidas substitutas da resistência à insulina; a relação triglicérides: HDL,40 o índice glicose-triglicérides4 e produtos de acumulação lipídica 42.Outro fator que contribui para a prevenção da progressão do pré-diabetes para diabetes, é o aumento consistente na massa corporal magra (massa muscular) com a terapia com testosterona.43 Vários estudos mostram que massa muscular maior está associada a maior sensibilidade à insulina, HbA1c mais baixa e menor risco de pré-diabetes e diabetes tipo 2 manifesto, em pessoas mais idosas e mais jovens.44,45 Após ajuste por idade, etnia, sexo, obesidade e circunferência da cintura, cada aumento de 10% no índice de massa muscular (calculado como massa muscular dividida pela altura ao quadrado) está associado à redução de 14% na resistência à insulina e redução de 23% no risco de pré-diabetes.44 De maneira oposta, menor massa muscular está associada a glicemia de jejum e pós-prandial mais elevadas e níveis elevados de insulina.44 Não temos dados sobre a composição corporal de nossos pacientes; entretanto, uma metanálise de estudos clínicos randomizados controlados mostra que a terapia com testosterona resulta em reduções significativas de massa gorda e aumentos de massa magra (muscular), assim como em reduções da glicemia de jejum e da resistência à insulina.43

O presente estudo confirma que a terapia com testosterona em longo prazo melhora significativamente o perfil lipídico (figura)23 o que foi observado em um estudo anterior com duração de até 10 anos, em homens com hipogonadismo e obesidade.23 As melhoras observadas no colesterol não-HDL e no colesterol remanescente são particularmente notáveis. O colesterol não-HDL reflete mais o risco cardiovascular aumentado associado a altos níveis de apoB e às partículas pequenas de LDL, características da obesidade.46 Quando os níveis de triglicérides excedem 150 mg/dL - como é comumente observado em pacientes com obesidade, síndrome metabólica e diabetes - o número de partículas LDL e os níveis de apoB e VLDL aumentam, sem elevações concomitantes do colesterol LDL.46-48 Assim, o colesterol não-HDL reflete mais a aterogenicidade em pessoas com triglicérides elevados.49 As diretrizes de várias sociedades para o manejo da dislipidemia nas doenças cardiovasculares acrescentaram recentemente o colesterol não-HDL como principal alvo para o tratamento. O Posicionamento da International Atherosclerosis Society (IAS) sobre o manejo da dislipidemia considera o colesterol não-HDL como uma alternativa ao colesterol LDL como alvo terapêutico, e, na verdade, é a favor da adoção do colesterol não-HD como alvo principal da terapia para a redução de lipídes.49 A IAS espera que, em diretrizes futuras, o colesterol não-HDL substitua o colesterol LDL como o melhor alvo para o tratamento. A diretriz da European Society of Cardiology (ESC) / European Atherosclerosis Society (EAS) afirma que o colesterol não-HDL pode prover melhor estimativa de risco em comparação com o colesterol LDL, em particular em pacientes com síndrome metabólica ou diabetes, que comumente apresentam níveis elevados de triglicérides.50 Notavelmente, a National Lipid Association (NLA) dos EUA, afirma que, embora o colesterol não-HDL e o colesterol LDL-C sejam ambos alvos principais do tratamento, o colesterol não-HDL é um alvo superior a ser modificado.51 Níveis de colesterol não-HDL e suas modificações durante o tratamento estão mais fortemente associados à redução do risco de doença cardíaca coronária aterosclerótica do que os níveis e as modificações do colesterol LDL.51

Outro resultado do presente estudo a ser destacado é a redução nos níveis de colesterol remanescente. O colesterol remanescente é todo o colesterol plasmático não encontrado no LDL e no HDL, ou seja, em todas as lipoproteínas ricas em triglicérides.52 Estudos populacionais amplos demonstraram que essas lipoproteínas estão causalmente associadas à doença cardiovascular aterosclerótica; não se pode afirmar o mesmo para o colesterol HDL baixo.53,54 O aumento do risco causal a cada aumento de 1 mmol/L (39 mg/dL) de colesterol remanescente sem jejum, foi de 2,8 vezes.53 Notadamente, no presente estudo, enquanto o grupo que recebeu testosterona apresentou redução de colesterol remanescente de 0,7 mmol/L, o grupo sem tratamento apresentou aumento de 1,3 mmol/L. Isso equivale a aumento de aproximadamente três vezes do risco de doença cardiovascular em homens com hipogonadismo que não recebem terapia com testosterona.53 É imperativo que o risco aumentado de doença cardiovascular, somado à deterioração acentuada de outros fatores de risco metabólicos que levam ao desenvolvimento de diabetes tipo 2, sejam comunicados aos pacientes que estão inseguros quanto a iniciar a terapia com testosterona. Pode-se esperar que esse conhecimento motive os pacientes a aderir à terapia com testosterona em longo prazo.

É razoável supor que estas melhoras do perfil lipídico tenham contribuído para a redução do infarto do miocárdio e da mortalidade cardiovascular observados no presente estudo e em um estudo anterior da terapia com testosterona em longo prazo.55 É notável que a mortalidade tenha sido 2 vezes maior no grupo sem tratamento e que também mais infartos do miocárdio não-fatais tenham ocorrido nesse grupo (5 de 87) em comparação com o grupo de testosterona (2 de 229) no presente estudo. Outros estudos também mostraram reduções significativas na mortalidade após terapia com testosterona em longo prazo em homens com hipogonadismo e diabetes tipo 2.56,57

Em resumo, dadas as melhoras observadas na glicemia, no peso corporal, na circunferência da cintura e nos lipídeos, o presente estudo mostra que a terapia com testosterona em longo prazo propicia redução de risco multifatorial e abrangente de diabetes e doença cardiovascular em homens com hipogonadismo e pré-diabetes. Resolução do pré-diabetes e obtenção de perda de peso de quase 10% mantida em longo prazo, somados à excelente adesão , posicionam a terapia com testosterona como um tratamento muito promissor para uma população que cresce rapidamente, de homens de alto risco para diabetes tipo 2 e doença cardiovascular.

PP-NEB-BRA-0170-1

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Diagnóstico

Os sintomas de hipogonadismo podem variar de acordo com a pessoa.

Terapia

A terapia de reposição de testosterona é caracterizada por uma larga margem de segurança e boa tolerabilidade.

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