Em homens obesos com mais de 45 anos, A incidência de hipogonadismo pode atingir 40%

Em homens obesos
com mais de 45 anos,
A incidência de hipogonadismo
pode atingir 40%1

1. Dhindsa S, Miller MG, Mcwhirter CL et al. Testosterone concentrations in diabetic and nondiabetic obese men. Diabetes Care 2010 Jun; 33(6):1186-92.

Deficiência de Testosterona e Tratamento - Resoluções do Consenso Internacional de Especialistas

Abril de 2017

Fundamental Concepts Regarding Testosterone Deficiency and Treatment: International Expert Consensus Resolutions. Morgentaler A, Zitzmann M, Traish AM, et al. Mayo Clin. Proc. 2016;91(7):881-896.

A deficiência de testosterona (DT) e seu tratamento ainda são temas controversos entre os pesquisadores, agências regulatórias (como FDA e EMA) e médicos, bem como entre a população em geral.

Em 1 de outubro de 2015, uma conferência internacional de médicos especialistas em deficiência de testosterona foi realizada em Praga, patrocinada pelo King’s College London e pela International Society for the Study of the Aging Male (ISSAM).1 O motivo deste encontro foi abordar as informações controversas sobre a deficiência de testosterona e a terapia de reposição.1. O consenso contou com a participação de 18 especialistas de 11 países de 4 continentes. As especialidades incluídas foram urologia, endocrinologia, clínica médica, além de contar com a participação de pesquisadores de cadeiras básicas. Os especialistas foram convidados com base em sua experiência clínica em deficiência de testosterona e seu tratamento e/ou experiência em pesquisa.

Pontos Principais

  • A deficiência de testosterona é uma condição clínica bem estabelecida e que afeta significativamente a sexualidade masculina, reprodução, saúde geral e qualidade de vida.
  • Os sinais e sintomas de deficiência de testosterona ocorrem em decorrência dos baixos níveis deste hormônio. O benefício do tratamento pode ser percebido independentemente de haver uma causa de base identificada.
  • Os sinais e sintomas de deficiência de testosterona devem receber mais atenção devido às limitações da avaliação e interpretação dos níveis de testosterona em homens.
  • A deficiência de testosterona é uma preocupação de saúde pública.
  • A terapia com testosterona para homens com deficiência deste hormônio é eficaz, racional e baseada em evidências.
  • Não há base científica para qualquer recomendação específica à idade, contraindicando o uso de terapia com testosterona em determinados grupos etários.
  • Não há evidência científica de aumento do risco de eventos cardiovasculares ou câncer de próstata com a terapia com testosterona.
  • Há necessidade de mais estudos clínicos para avaliar possíveis benefícios da terapia com testosterona para desfechos cardiometabólicos, incluindo diabetes.

Resoluções sobre Deficiência de Testosterona / Terapia de Reposição com Testosterona e Comentários dos Especialistas

O consenso final sobre várias questões importantes relacionadas à terapia com testosterona foi publicado na forma de 9 resoluções, bem como comentários dos especialistas1, que resumimos aqui.

Tabela 1: Resoluções da Conferência Internacional de Consenso de Especialistas sobre Deficiência de Testosterona e seu Tratamento.1

Resoluções Comentários dos especialistas DT (níveis baixos de testosterona):

1. DT é uma condição clínica bem estabelecida e que afeta significativamente a sexualidade, a reprodução, a saúde geral e a qualidade de vida masculinas.

  • Pode prever maior risco de desenvolvimento de diabetes e síndrome metabólica.
  • Contribui para redução da densidade mineral óssea.
  • Está associada ao aumento da mortalidade cardiovascular e por todas as causas.
  • Afeta negativamente a saúde geral e a qualidade de vida.

2. Os sinais e sintomas de DT ocorrem como resultado de baixos níveis de testosterona (T). O benefício do tratamento pode ser percebido independentemente de haver uma causa de base identificada .

  • Os sinais e sintomas de DT podem ocorrer em voluntários hígidos ou em pacientes que são submetidos à privação de andrógenos; estes sinais e sintomas se resolvem com a normalização dos níveis séricos de T.
  • As causas historicamente reconhecidas de DT são raras (por exemplo, anorquia, craniofaringioma, tumor hipofisário), recentemente denominadas hipogonadismo clássico. Estas condições representam apenas uma fração de homens com DT.
  • DT ocorre frequentemente com condições diferentes das causas “clássicas”.
  • Não há evidências que confirmem a restrição da terapia com T apenas a homens com causa de base conhecida.

3. DT é uma preocupação de saúde pública.

  • As taxas de prevalência variam de 2% a 38% em estudos da Ásia, Europa, América do Norte e América do Sul.
  • A variação nas taxas de prevalência pode ser explicada por diferenças na definição de DT e limites de T.

Um estudo dos EUA calcula um gasto adicional de $190-$525 bilhões com tratamento em 20 anos devido à DT ³

4. A terapia com T para homens com DT é eficaz, racional e baseada em evidências.

Evidências de alto nível científico demonstram que a terapia com T efetivamente:

  • Aumenta a libido e melhora a função erétil.
  • Aumenta a massa magra.
  • Reduz a massa gorda.
  • Melhora a densidade mineral óssea.

Evidência fortemente sugestiva para melhora no humor e energia

5. Não há limiar de níveis séricos de T que diferenciem de modo confiável aqueles que responderão ao tratamento daqueles que não responderão.

Nenhum estudo revelou um limiar de testosterona que separa de modo confiável os pacientes que apresentam sinais e sintomas de DT daqueles que não os apresentam, tampouco aqueles que provavelmente responderão ao tratamento.

A interpretação dos níveis de T total sofre interferência dos seguintes fatores:

  • Variação interindividual.
  • Variação dos níveis séricos de SHBG (se liga fortemente à T, reduzindo os níveis de testosterona livre).
  • Variação genética na sensibilidade ao receptor de andrógeno.

A T livre pode ser um indicador útil do status androgênico.

6. Não há base científica para nenhuma recomendação específica à idade, contraindicando o uso de terapia com T em determinados grupos etários.

  • O termo hipogonadismo relacionado à idade pode ser questionado, uma vez que a redução nos níveis séricos médios de T com a idade é influenciada principalmente pela presença de comorbidades, como a obesidade.
  • Homens mais idosos respondem bem à terapia com T, assim como homens mais jovens.
  • O aumento do risco de eritrocitose em homens mais velhos exige monitoramento,
  • porém não justifica a suspensão da terapia com T, se indicada

7. As evidências não confirmam o aumento do risco de eventos cardiovasculares (CV) com a terapia com T.

  • Dois estudos observacionais receberam intensa atenção da mídia depois de relatar aumento do risco CV. Ambos apresentaram limitações importantes. Um relatou resultados incorretos, o outro não possuía grupo controle.
  • Os níveis séricos baixos de T estão associados ao aumento da aterosclerose, coronariopatia, obesidade, diabetes e mortalidade.
  • Vários estudos clínicos randomizados em homens com cardiopatia conhecida (angina, insuficiência cardíaca) demonstraram maiores benefícios com T vs placebo (maior tempo para isquemia, maior capacidade de exercício).
  • A maior meta-análise conduzida revelou ausência de risco com a terapia com T; foi observada redução do risco em homens com doenças metabólicas.
  • Não há aumento de risco de tromboembolismo venoso (TEV) com a terapia de reposição com T.

8. As evidências não confirmam o aumento do risco de câncer de próstata (CaP) com a terapia com T.

  • Os níveis séricos de andrógeno não são associados ao maior risco de CaP ou CaP mais agressivo.
  • A terapia com T não está associada a maior risco de CaP que placebo.
  • CaP agressivo/de alto grau está associado aos baixos níveis séricos de T.
  • Dados iniciais sugerem ausência de risco de recidiva/progressão com a terapia com T em homens tratados anteriormente para CaP.

9. Há necessidade de mais estudos clínicos para avaliar possíveis benefícios da terapia com testosterona para desfechos cardiometabólicos, incluindo diabetes

  • Vários estudos clínicos sugerem que as concentrações séricas mais baixas de T estão associadas a maior risco CV; níveis normais são protetores.
  • A terapia com T aumenta de modo confiável a massa magra, reduz a massa gorda e pode melhorar o controle glicêmico.
  • As taxas de mortalidade são reduzidas pela metade em homens com DT que receberam terapia com T em comparação a homens não tratados em estudos observacionais
  • Entre homens que receberam terapia com T, aqueles com níveis normalizados de T apresentaram uma taxa reduzida de eventos/mortalidade CV vs homens com T persistentemente baixa apesar da instituição da terapia de reposição.
Abreviações: CV: cardiovascular; CaP: câncer de próstata; SHBG: globulina ligadora de hormônios sexuais; T: testosterona; DT: deficiência de testosterona; TEV: tromboembolismo venoso.

Controvérsia a respeito da terapia de reposição com testosterona e respostas dos especialistas

Em novembro de 2014 e janeiro de 2015, intensa atenção foi dada a 2 estudos com limitações metodológicas que supuseram aumento do risco CV, levando a críticas na imprensa médica e leiga contra o uso da terapia de reposição com testosterona e emissão de advertências pelas agências regulatórias. As críticas públicas à terapia com testosterona banalizaram os sintomas de deficiência de testosterona, questionaram a própria existência de deficiência de testosterona como uma condição clínica, afirmaram que os benefícios da terapia com testosterona não são comprovados e exacerbaram os riscos cardiovasculares e de câncer de próstata associados ao tratamento.1 Estas e outras críticas, associadas às respostas do grupo de especialistas, estão resumidas na tabela 2.

Tabela 2: Controvérsias a respeito da Deficiência de Testosterona e a Terapia de Reposição com Testosterona e Respostas da Reunião de Consenso de Especialistas.1

Preocupações sobre DT e terapia com T surgidas na mídia científica e leiga Respostas dos especialistas
  • A condição de níveis reduzidos de T não existe.

Falso. Baixos níveis de T são um termo informal para descrever DT, assim como “ataque cardíaco” é utilizado em vez de infarto do miocárdio. DT é uma condição clínica bem estabelecida e descrita em todos os livros médicos gerais.

  • Os sintomas de DT não justificam o tratamento, particularmente redução da libido e fadiga.

Os sintomas de DT são de importância considerável a muitos homens afetados. Entretanto, as decisões sobre o tratamento deverão ser individualizadas.

  • A terapia com T é arriscada.

Todos os tratamentos clínicos estão associados a eventos adversos. Para a reposição com testosterona, os eventos adversos conhecidos incluem acne, ginecomastia, edema periférico, infertilidade, redução do volume testicular e eritrocitose.

Estes eventos são reversíveis com a descontinuação do tratamento. As evidências científicas não confirmam a associação da terapia com T a aumento do risco CV ou de CaP.

  • A terapia com T aumenta o risco de tromboembolismo venoso (TEV), como trombose venosa profunda ou embolia pulmonar.

A evidência disponível não revela aumento do risco de TEV com a terapia com T.4

  • A terapia com T aumenta o risco de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e morte.

Dois estudos com limitações metodológicas relataram aumento do risco CV com a terapia com T receberam enorme atenção da mídia. Um relatou incorretamente os resultados5 e o outro 6 não possuía grupo controle.

Em contrapartida, vários estudos fornecem evidência de que a redução dos níveis de T está associada à aterosclerose e ao aumento de eventos CV, ao passo que a terapia com T parece reduzir o risco CV ou melhorar os fatores de risco CV conhecidos. 7

  • A terapia com T causa desenvolvimento de CaP ou o torna agressivo.

Não confirmado por evidências científicas. Dados longitudinais não revelam relação entre o nível sérico normalizado de T e risco de CaP.8

Meta-análises não encontraram maior risco de CaP em homens que receberam terapia com T em comparação ao placebo.9

Doença de alto grau e característicasde prognóstico reservado de CaP são associados a baixos níveis séricos de T.10

  • A terapia com T é experimental / está em investigação.

Falso. A terapia com T tem sido uma forma padrão de tratamento clínico para homens com DT por mais de 70 anos, com vários estudos documentando os benefícios e um perfil de segurança razoável.7, 11

  • A redução de T é devido ao envelhecimento normal e não merece tratamento.

A idade isoladamente causa pouco impacto nas concentrações séricas de T. A maior parte da redução relacionada à idade nos níveis séricos de T está associada à presença de comorbidades, como a obesidade.12

Abreviações: T; testosterona; DT; deficiência de testosterona; CaP; câncer de próstata.a

Comentários

As resoluções, comentários e respostas resumidos nas tabelas representam o consenso alcançado por uma ampla variedade de especialistas de todo o mundo.

Devido ao envolvimento das agências regulatórias nos debates públicos sobre testosterona, os convites para participação foram estendidos ao FDA e ao EMA (Agência Europeia de Medicamentos); um representante do EMA compareceu na qualidade de não votante. Nenhum representante do FDA esteve presente.

Várias destas resoluções contradizem posições recentes tomadas pelo FDA.13 Por exemplo, o FDA afirma que considerando a evidência científica disponível não há indicação para terapia com testosterona para tratamento do “hipogonadismo relacionado à idade.”13 Os especialistas deste consenso não encontraram justificativa científica para esta afirmação e reafirmaram que os sintomas e as manifestações de deficiência de testosterona são causados pelos níveis inadequados de testosterona, independentemente da causa de base, conhecidas ou desconhecidas.2

Nos últimos 20 anos, vários novos casos de deficiência de testosterona foram identificados, principalmente a contribuição de comorbidades - como diabetes e obesidade- ao desenvolvimento de deficiência de testosterona, que o FDA e outras agências regulatórias até o momento não reconheceram. O consenso de especialistas se opõe firmemente à restrição do tratamento com testosterona apenas a homens com causas identificadas (isto é, hipogonadismo clássico, causado por tumores hipofisários, invasão granulomatosa da hipófise, craniofaringioma, síndrome de Kallmann, prolactinomas ou lesão testicular primária causada por orquite por caxumba, síndrome de Klinefelter, quimioterapia ou radiação) uma vez que a maior parte dos homens sintomáticos se beneficiará da terapia com testosterona mesmo se sua deficiência de testosterona não tiver causa conhecida.2 Eles fazem um paralelo com a hipertensão arterial sistêmica; 80% dos indivíduos hipertensos não tem causa identificável (hipertensão idiopática). Uma recomendação análoga seria restringir o tratamento anti-hipertensivo a apenas 20% dos pacientes sem causas conhecidas de hipertensão. Assim, a recomendação da FDA de restringir o tratamento com testosterona apenas a homens com hipogonadismo clássico não tem base científica.2

A evidência dos estudos clínicos de testosterona recém-publicados 11 – patrocinados pelo NIH (National Institute of Health) contraria várias recomendações do FDA e fornece embasamento para as conclusões do consenso de especialistas. Os estudos clínicos de testosterona demonstraram importantes benefícios com a terapia de reposição; melhora em diversos sintomas relacionados à deficiência de testosterona, rejeição das restrições com base na idade (os homens nos estudos clínicos de testosterona têm todos ≥ 65 anos de idade).Considerando os estudos clínicos mais recentes, possuímos evidências nível 1 que contradizem a afirmação do FDA de que os benefícios da terapia com testosterona foram confirmados adequadamente apenas em homens com uma causa de base identificada (hipogonadismo clássico).11, 13

Deve ser enfatizado que o consenso de especialistas endossa totalmente a importância dos sinais e sintomas da deficiência de testosterona, promovidos nas diretrizes clínicas mais recentes,14 - 16 porém não incorporadas até o momento pelas agências regulatórias. Os sinais e sintomas de deficiência de testosterona deverão receber mais atenção devido às limitações de avaliação e interpretação dos níveis séricos de testosterona em homens: 1

  • Diversos sinais e sintomas de deficiência de testosterona se manifestam em diferentes limiares intraindividuais.
  • Variabilidade interindividual substancial nos limiares de testosterona para o mesmo sinal ou sintoma, dependendo em parte de variações na sensibilidade ao receptor de andrógeno.
  • A variabilidade dos níveis de SHBG entre os indivíduos influencia os níveis de testosterona livre para qualquer nível de testosterona total. O cálculo de testosterona livre pode ser um importante teste na avaliação de homens com sintomas indicativos de deficiência de testosterona.

Portanto, o diagnóstico de deficiência de testosterona deverá incluir avaliação de todo o quadro clínico, combinado com exames laboratoriais.

É importante ressaltar que o consenso de especialistas não encontrou evidências de alta qualidade para confirmar as preocupações do FDA sobre o risco cardiovascular com a terapia com testosterona. Em contraste, foi encontrada evidência substancial que associa os baixos níveis de testosterona à doença e à mortalidade cardiovasculares, com evidências sugestivas de redução do risco cardiovascular com a terapia com testosterona.

Referências

  1. Morgentaler A, Zitzmann M, Traish AM, et al. Fundamental Concepts Regarding Testosterone Deficiency and Treatment: International Expert Consensus Resolutions. Mayo Clin. Proc. 2016;91(7):881-896.
  2. Morgentaler A, Zitzmann M, Traish AM, Fox A. International expert consensus conference on testosterone deficiency and its treatment held in Prague, Czech Republic. The aging male : the official journal of the International Society for the Study of the Aging Male. 2015;18(4):205-206.
  3. Moskovic DJ, Araujo AB, Lipshultz LI, Khera M. The 20-year public health impact and direct cost of testosterone deficiency in U.S. men. J Sex Med. 2013;10(2):562-569.
  4. Baillargeon J, Urban RJ, Morgentaler A, et al. Risk of Venous Thromboembolism in Men Receiving Testosterone Therapy. Mayo Clin. Proc. 2015;90(8):1038-1045.
  5. Vigen R, O'Donnell CI, Baron AE, et al. Association of testosterone therapy with mortality, myocardial infarction, and stroke in men with low testosterone levels. JAMA. 2013;310(17):1829-1836.
  6. Finkle WD, Greenland S, Ridgeway GK, et al. Increased risk of non-fatal myocardial infarction following testosterone therapy prescription in men. PloS one. 2014;9(1):e85805.
  7. Morgentaler A, Miner MM, Caliber M, Guay AT, Khera M, Traish AM. Testosterone therapy and cardiovascular risk: advances and controversies. Mayo Clin. Proc. 2015;90(2):224-251.
  8. Endogenous H, Prostate Cancer Collaborative G, Roddam AW, Allen NE, Appleby P, Key TJ. Endogenous sex hormones and prostate cancer: a collaborative analysis of 18 prospective studies. J. Natl. Cancer Inst. 2008;100(3):170-183.
  9. Cui Y, Zong H, Yan H, Zhang Y. The effect of testosterone replacement therapy on prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Prostate cancer and prostatic diseases. 2014;17(2):132-143.
  10. Khera M, Crawford D, Morales A, Salonia A, Morgentaler A. A new era of testosterone and prostate cancer: from physiology to clinical implications. Eur. Urol. 2014;65(1):115-123.
  11. Snyder PJ, Bhasin S, Cunningham GR, et al. Effects of Testosterone Treatment in Older Men. N. Engl. J. Med. 2016;374(7):611-624.
  12. Wu FC, Tajar A, Pye SR, et al. Hypothalamic-pituitary-testicular axis disruptions in older men are differentially linked to age and modifiable risk factors: the European Male Aging Study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008;93(7):2737-2745.
  13. Nguyen CP, Hirsch MS, Moeny D, Kaul S, Mohamoud M, Joffe HV. Testosterone and "Age-Related Hypogonadism"--FDA Concerns. N. Engl. J. Med. 2015;373(8):689-691.
  14. Morales A, Bebb RA, Manjoo P, et al. Diagnosis and management of testosterone deficiency syndrome in men: clinical practice guideline. Appendix available at: http://www.cmaj.ca/content/suppl/2015/10/26/cmaj.150033.DC1/15-0033-1-at.pdf (accessed Jan 10, 2016). CMAJ. 2015;187(18):1369-1377.
  15. Dean JD, McMahon CG, Guay AT, et al. The International Society for Sexual Medicine's Process of Care for the Assessment and Management of Testosterone Deficiency in Adult Men. The journal of sexual medicine. 2015;12(8):1660-1686.
  16. Dohle GR, Arver S, Bettocchi C, Jones TH, Kliesch S, Punab M. 2015 EAU Guidelines on Male Hypogonadism, available at http://uroweb.org/wp-content/uploads/EAU-Guidelines-Male-Hypogonadism-2016.pdf (accessed July 26, 2016).

Saiba mais em

Diagnóstico

Os sintomas de hipogonadismo podem variar de acordo com a pessoa.

Terapia

A terapia de reposição de testosterona é caracterizada por uma larga margem de segurança e boa tolerabilidade.

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